免疫检查点阻断（ICB）疗法已成为多个肿瘤治疗的一线疗法，但其对免疫细胞浸润不足的“冷肿瘤”疗效有限的问题仍未得到有效解决。光动力疗法（PDT）能够诱导宿主免疫反应，与ICB联合有望增强对“冷肿瘤”的免疫治疗效果。然而，当光敏剂与免疫治疗抗体共同递送时，光敏剂在光照条件下产生的活性氧会不可避免地破坏抗体的活性，进而影响治疗效果。
针对上述问题，华中科技大学生命科学与技术学院国家纳米药物工程技术研究中心、生物无机化学与药物湖北省重点实验室罗亮教授团队与中国药科大学孙春萌教授合作开发出一种活性氧响应型水凝胶，用于免疫治疗抗体在与光敏剂共存情况下的保护性递送与持续释放，并实现光动力治疗与肿瘤免疫治疗的长效协同。该工作以“Reactive oxygen species-responsive and Raman-traceable hydrogel combining photodynamic and immune therapy for postsurgical cancer treatment”为题，2022年8月5日发表于《自然-通讯》。
罗亮教授团队前期报道了一种可在活性氧作用下完全降解的共轭高分子聚二炔衍生物PDDA（J. Am. Chem. Soc. 2021, 10054），其降解产物主要为生物相容性极佳的丁二酸。在此工作基础上，该团队进一步将PDDA与普鲁兰糖交联制备得到一种活性氧响应型凝胶，并负载光敏剂Ce6与ICB抗体aCD47。在PDT的过程中，负载于凝胶内的Ce6所产生的活性氧易与共载的抗体反应，破坏抗体结构，降低抗体活性。此时，作为凝胶骨架之一的PDDA能够有效清除凝胶内的ROS从而保护aCD47的活性；而且PDDA能够在清除活性氧的同时发生降解，进而触发凝胶降解，实现光敏剂和抗体的可控精准释放。
此外，该团队前期工作还表明，PDDA在“细胞拉曼沉默区”（1800-2800cm-1）具有超强的拉曼信号，其单位强度可达一般小分子探针的105倍以上（Nat. Commun. 2020, 81；NanoLett.2022, 4544）。同时，PDDA的拉曼信号强度与其降解程度正相关，因此，可通过拉曼成像监控该活性氧响应型凝胶的体内降解与ROS的消耗情况。
研究人员进一步将此活性氧响应型水凝胶应用于典型的“冷肿瘤”4T1肿瘤的术后模型。肿瘤切除后如何防止复发与转移一直是临床难点问题，而本实验结果与预期一致，该载药凝胶可以有效重塑肿瘤术后的免疫抑制微环境，并实现PDT与ICB的高效持续协同治疗。采用PPG凝胶体系不仅能够长期防止肿瘤切除后的复发与转移，并且对于“再挑战”模型也有良好的抑制效果。因此，基于可降解聚二炔衍生物PDDA的活性氧响应型水凝胶为PDT与ICB疗法联合使用提供了新思路。
华中科技大学生命科学与技术学院为该论文第一单位，华中科技大学生命科学与技术学院硕士生张一漪、博士后田斯丹和黄丽萍、中国药科大学博士生李亚楠为论文共同第一作者，罗亮教授为论文通讯作者。该研究得到中国药科大学孙春萌教授和涂家生教授的大力支持和帮助，华中科技大学生命学院杨祥良教授、刘钢教授和孟凡玲副教授也参与了该工作。此研究得到国家自然科学基金（21877042、22077038、22107032）、国家重点研发计划（2018YFA0208903）、中国博士后科学基金（2017M622454、2020T130038ZX）和华中科技大学引进人才启动经费的资助。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32160-z
